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成熟神经元中发现新的纤毛拆卸途径

2024-10-28 15:21:09 生活来源：

导读德尽管180年前就已首次描述过，但多年来科学家一直未能理解从许多细胞类型(包括上皮细胞和神经元)表面延伸出来的单根毛发状结构的意义。1这...

德尽管180年前就已首次描述过，但多年来科学家一直未能理解从许多细胞类型(包括上皮细胞和神经元)表面延伸出来的单根毛发状结构的意义。1这些不动细胞器被称为初级纤毛，与液体推动的运动纤毛之间的物理差异并不明显。20世纪50年代，透射电子显微镜使研究人员能够区分这两种纤毛的超微结构以及初级纤毛在人类健康和疾病中的作用。2

现在，在最近发表的一篇《细胞生物学杂志》论文中，科学家使用了一种较新的电子显微镜技术，即体积电子显微镜(vEM)，来检查发育中的神经元上的初级纤毛在分化过程中如何变化。3这项研究为大脑及其他组织发育和成人组织的关键过程提供了宝贵的见解。

初级纤毛是重要的感觉细胞器，在细胞信号传导和发育中发挥作用。霍华德休斯医学研究所细胞生物学家、这项研究的合著者卡罗琳奥特说：“有时人们认为[初级纤毛]是天线，因为它们被受体包裹，纤毛可以接收的信息类型取决于细胞表达和移动到纤毛的受体。所以，它是一种可调的信号结构。”

尽管脑内的许多过程都涉及初级纤毛，但研究人员对于细胞器超微结构的改变如何影响神经发育知之甚少。未成熟颗粒细胞(GC)是成人脑内最丰富的神经元类型，为解答这个问题提供了独特的机会。

在发育过程中，配体音速刺猬(SHH)与祖细胞GC初级纤毛上的受体结合，导致细胞增殖、分化并迁移到小脑的更深层。4但是，一旦分化阶段开始，细胞就会停止对SHH作出反应。此外，免疫荧光分析显示，分化中的GC的纤毛比未成熟的GC更少、更短，成年GC很少拥有这些结构。这表明这些细胞在成熟过程中会分解纤毛。然而，检查足够多的这些细胞器以充分表征这一分解过程对研究人员来说是一个挑战。

“如果使用传统电子显微镜，很难发现纤毛，”Ott说道。“它们是低频结构。每个细胞只有一根纤毛。”

为了分析更多的初级纤毛，Ott和她的团队检查了小鼠小脑发育过程中公开可用的vEM数据集。由于GC的发育阶段与其在组织中的深度相对应，因此单个重建体积可以捕获不同成熟阶段的细胞。从这些体积中，Ott和她的团队确定初级纤毛在GC祖细胞分化时会永久解体。鉴于这种解体发生在有丝分裂后的细胞中，研究人员将这一过程命名为纤毛解构，以区别于细胞分裂前发生的短暂纤毛解体。

在纤毛解构过程中检查初级纤毛的超微结构时，研究人员发现许多分化中的GC具有短纤毛，这些纤毛完全被包裹在细胞质中的膜状隔室中。这使得这些正在分解的结构免受细胞外环境中的刺激(例如SHH)的影响。

在纤毛解构过程中，Ott及其团队还注意到，负责纤毛最初形成的母中心粒最终停靠在质膜上，但仍处于无纤毛状态。这让研究人员感到惊讶，因为科学家们只观察到了几个中心粒停靠而不形成纤毛的例子。研究人员检测到了新的解构中间体，这些中间体与有丝分裂前纤毛分解过程中观察到的中间体不同，表明存在不同的过程。然而，该团队无法将这些中间体排列成一条线性路径。相反，他们认为有几种可能的纤毛解构途径可以产生具有停靠母中心粒的无纤毛成年GC。

“这是一项很好的研究，它结合了一些新技术和分析，解答了一些关于初级纤毛的问题，这些问题以前没有得到很好的研究，并得出了一些有趣和意想不到的发现，这些发现将对该领域和更广泛的细胞生物学界都很重要，”耶鲁大学细胞生物学家DavidBreslow(未参与这项研究)表示。“一个有趣的问题是，有多少种不同的方式可以拆卸纤毛，以及在不同的生理环境中使用哪些版本的这些过程。”Breslow希望研究人员能够意识到重新分析这些信息丰富的vEM数据集的潜力，以获得对大脑和其他组织的新见解。“现在，通过这样的工作，我们意识到可以从这些数据集中挖掘出与纤毛或其他细胞生物现象相关的其他类型的信息。”

虽然纤毛解构可能对其他纤毛祖细胞的分化很重要，但这一过程也可能对髓母细胞瘤的发展发挥作用。这些脑肿瘤是由小脑中异常的GC增殖引起的，在某些类型的癌症中，肿瘤细胞具有原发性纤毛并对SHH信号作出反应。5这表明隐藏和分解纤毛对于防止持续的SHH刺激很重要，因为SHH刺激可能会导致癌症。“了解纤毛发生了什么可能对了解肿瘤出了什么问题很重要，这有望带来新的目标，”Ott说。

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