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分子切割和缝合过程可以加速药物设计

2024-10-19 10:27:32 生活来源：

导读邓迪大学科学家发明了一种创新的分子切割和缝合工艺，可以设计出一种研究工具，加速针对癌症等没有其他治疗方案的疾病的药物设计。该大学靶...

邓迪大学科学家发明了一种创新的分子“切割和缝合”工艺，可以设计出一种研究工具，加速针对癌症等没有其他治疗方案的疾病的药物设计。

该大学靶向蛋白质降解中心的专家定制了一种蛋白质的新版本，这种蛋白质通常被称为“蛋白质降解剂”。该过程在将剩余部分缝合在一起之前去除蛋白质中不需要的部分，使研究人员能够分离蛋白质并在实验室中更有效地对其进行研究。

蛋白质降解剂预示着药物研发领域的一场革命，目前有 50 多种此类药物正在临床试验中接受测试。这类分子的作用方式与传统药物的作用方式有着根本的不同。

降解药物不仅仅阻断致病蛋白质，还会招募或劫持这些蛋白质，使它们粘附在一种名为泛素 E3 连接酶的重要蛋白质上，该蛋白质是细胞蛋白质回收机制的一部分。这种招募是药物发挥作用的基础，可导致致病蛋白质被破坏并从细胞内彻底清除。

目前患者服用的大多数药物都以这种方式发挥作用，劫持了一种名为 Cereblon (CRBN) 的 E3 连接酶。到目前为止，设计更安全、更像药物的分子并了解它们如何将致病蛋白招募到 CRBN 的方法一直很缓慢且效率低下。

然而，由结构生物学家 Alena Kroupova 博士和 David Zollman 博士领导的邓迪团队在 Alessio Ciulli 教授的指导下，设计出了一种巧妙的方法来设计一种新的蛋白质变体，他们称之为“CRBN-midi”。

这包括去除蛋白质中不需要的部分，并将剩余部分缝合在一起。这提高了分离蛋白质并在实验室中对其进行研究的能力。

该研究的第一作者 Kroupova 博士说：“我们的 CRBN 蛋白变体比母体蛋白更易溶解、更容易结晶，同时行为方式与其接近并保留了其生物学特性。

“这使得它非常适合当今广泛应用于靶向蛋白质降解领域的许多实验和过程。

该研究的共同通讯作者 Zollman 博士补充道：“TPD 彻底改变了药物设计领域，这一突破将进一步帮助加速生成通过这种蛋白质起作用的新型降解药物，最终将使生活在我们这个时代最紧迫的健康挑战中的患者受益。”

“我们已通过Addgene 门户向科学界广泛提供我们的 CRBN-midi 试剂，没有任何限制和附加条件。自 2024 年 1 月我们首次以预印本形式披露它以来，它已经非常受欢迎，”Ciulli 教授说。

“世界各地的许多研究团体，包括学术界和生物制药行业的研究团体，已经将其用于他们的研究和药物研发项目。”

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