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首个mRNA稳定物质或可助力创新型mRNA疗法的开发

2024-10-17 16:34:00 生活来源：

导读基于信使RNA的疗法和疫苗是对抗不治之症的新希望。信使RNA(mRNA)药物开发中常用的策略是基于破坏致病的mRNA。实现相反的目标并稳定促进健康...

基于信使RNA的疗法和疫苗是对抗不治之症的新希望。信使RNA(mRNA)药物开发中常用的策略是基于破坏致病的mRNA。实现相反的目标并稳定促进健康的mRNA仍然是一个巨大的挑战。

如今，马克斯·普朗克分子生理研究所化学基因组学中心组长Peter'tHart的团队已经克服了这一挑战。化学家们开发出了第一种抑制mRNA脱腺苷酸化从而防止其降解的活性物质。

这项研究目前发表在《应用化学国际版》上，为开发创新的基于mRNA的治疗方法提供了一个有希望的起点，并为生物学家提供了有关mRNA降解过程的宝贵见解的工具。

mRNA将最有价值的细胞信息(蛋白质生产的化学蓝图)从细胞核运送到细胞质中。然而，一旦mRNA将其信息传递到细胞质中的蛋白质生产工厂，它就不再被需要，并被核酸外切酶降解。

根据mRNA在细胞质中停留的时间长短，产生的蛋白质数量会有所增多或减少，无论是促进健康还是导致疾病。调节mRNA水平是新兴的RNA治疗领域中最有前景的策略之一。

如何保护信使

该团队现已开发出一种新策略，通过保护mRNA免于分解来延长其寿命。有趣的是，mRNA本质上并不是特别稳定，如果没有分子帽保护mRNA的两个末端，mRNA就会过早降解。

mRNA的3'端有一个平均长度为200个核苷酸的多聚腺嘌呤尾。但即使是这个保护层也无法维持太久——mRNA的平均半衰期只有7小时。

在脱腺苷酸化过程中，目标mRNA被RNA结合蛋白招募到蛋白质复合物CCR4-NOT上，后者会一个接一个地去除腺嘌呤。这正是科学家们的新策略发挥作用的地方。

他们根据mRNA结合蛋白的结构，开发出一种可以阻断CCR4-NOT复合物与目标mRNA相互作用的大肽。然而，大肽在克服(跨越)细胞屏障方面存在问题，而如果要将其用作药物，就必须克服这一障碍。

通过揭示与目标结合的肽抑制剂的3D结构，化学家们能够做出修改，改善肽的细胞通透性。

提高潜在有益健康的蛋白质的稳定性

科学家们能够更进一步地开展他们的研究，并在细胞分析中展示他们的策略的潜力。用肽处理细胞可以稳定两种可能促进健康的蛋白质的多聚腺嘌呤尾：一种肿瘤抑制因子，可能对癌症产生有益作用;一种核受体，其水平的提高可能有助于治疗各种与衰老有关的疾病。

“通过阻断脱腺苷酸化来稳定有益的mRNA的概念尚未被探索过。由于几乎所有的mRNA都会经历这个过程，因此阻断它们可用于开发新药，为治疗其他策略失败的疾病提供一种新方法，”'tHart说。

他的研究小组目前正致力于开发针对脱腺苷酸化机制其他成分的进一步抑制剂。

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