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看到双重设计针对双胞胎癌症蛋白的药物

2024-10-02 10:02:40 生活来源：

导读人体中的某些蛋白质很容易被药物阻断;它们的结构中有一个明显的药物结合位点，就像钥匙与锁的结合位点一样。但其他蛋白质则更难靶向，没有...

人体中的某些蛋白质很容易被药物阻断;它们的结构中有一个明显的药物结合位点，就像钥匙与锁的结合位点一样。但其他蛋白质则更难靶向，没有明确的药物结合位点。

为了设计一种阻断癌症相关蛋白质的药物，斯克里普斯研究所的科学家从该蛋白质的同源物(即“孪生子”)中得到了一些启发。科学家们利用创新的化学生物学方法，确定了同源物上的可用药位点，然后利用这一知识来描述与其孪生子上类似但更难检测的位点结合的药物。最终，他们发现了只与目标蛋白质结合而不与其高度相似的孪生子结合的药物。

他们的方法于2024年9月18日发表在《自然化学生物学》杂志上，被称为“旁系同源物跳跃”，可以发现药物的新结合位点，并为药物开发提供更广泛的信息，因为人类细胞中近一半的蛋白质(包括许多与癌症和自身免疫性疾病有关的蛋白质)都有这样的旁系同源物。

“这种方法通常适用于拥有同源物并试图为其中一种寻找新药的情况，”资深作者、斯克里普斯研究所诺顿B.吉鲁拉生物学和化学主席·克拉瓦特博士说。“能够针对一种同源物而不是另一种是药物开发的一个重要目标，因为两种同源物通常具有不同的功能。”

许多基因在进化过程中重复出现，导致人类基因组中存在多个副本。在某些情况下，副本会进化出彼此略有不同的序列，从而使其相应的蛋白质成为旁系同源物。这些蛋白质旁系同源物在结构上保持高度相似，并且在细胞内通常具有冗余或重叠的功能。

近年来，Cravatt的研究团队制定了一种方法，用于开发与氨基酸半胱氨酸结合的药物。半胱氨酸是一种具有独特、高反应性化学性质的蛋白质结构单元。科学家的方法利用半胱氨酸作为药物永久附着在蛋白质上的最佳位点，通常会使蛋白质失活。然而，并非所有蛋白质都有可利用的半胱氨酸。在同源物对的情况下，一种蛋白质可能具有可用作药物的半胱氨酸，而另一种则没有。

斯克里普斯研究中心研究生兼新论文第一作者张远金(YuanjinZhang)表示：“我们最初的想法是，如果你知道如何给一种蛋白质用药，你就能想出如何以类似的方式给它的旁系同源物用药。”

作为测试案例，该团队研究了同源物对CCNE1和CCNE2。这两种蛋白质在乳腺癌、卵巢癌和肺癌中都被发现过度活跃。然而，科学家怀疑这两种蛋白质的作用略有不同。该团队推测，关闭一种蛋白质可以使治疗某些癌症更有效。

然而，设计靶向CCNE1和CCNE2蛋白的药物来验证这一假设一直很困难。Cravatt、Zhang和他们的同事知道CCNE2有一个可药用的半胱氨酸，而CCNE1没有。如果他们能找到与CCNE1上相同位置结合的药物，即使在没有半胱氨酸的情况下，他们怀疑该蛋白质也会被关闭。

科学家们首先在CCNE1中设计了一个半胱氨酸，模仿他们在CCNE2中确定的药物结合位点。然后，他们利用这种新半胱氨酸来识别与CCNE1结合的药物。接下来，他们筛选了其他化合物库，以确定它们是否能够与该药物竞争结合CCNE1。该团队推断，一些竞争同一位点的化合物会以不依赖半胱氨酸的方式结合。

事实上，Cravatt、Zhang和他们的同事发现，即使再次去除半胱氨酸，多种化合物也能与CCNE1上的同一位点结合。有些化合物不与CCNE2结合。有些化合物还具有相反的功能，可以稳定分子，使其比平时更活跃，而不是使其失活。结构研究表明，CCNE1化合物与一个以前未知的可药用隐秘口袋结合。

研究团队表示，这种方法凸显了以多样化、创造性的方式筛选药物的重要性。

张教授说：“如果我们只是筛选具有特定功能的化合物，我们就不会识别所有这些不同的功能分子;如果我们只是研究CCNE1的结构，我们根本就不会发现这个结合口袋。”

需要进行更多研究来发现这些新化合物是否具有治疗癌症或其他CCNE1发挥作用的疾病的潜在用途。接下来，科学家计划将他们的同源跳跃方法应用于对肿瘤发生很重要的其他蛋白质对。

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