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许多癌症,包括某些脑肿瘤和肝肿瘤以及髓系白血病,都是由异柠檬酸脱氢酶 1(IDH1)突变引起的。阻断突变 IDH1(mIDH1)的药物最近已上市,并能有效减缓肿瘤生长,但阻止肿瘤生长的具体机制仍不清楚。
据《科学》报道,麻省总医院和麻省理工学院-哈佛大学布罗德研究所的研究人员对这些药物有了惊人的发现。
他们发现,mIDH1 抑制剂会诱使肿瘤细胞误以为它们感染了病,从而导致免疫系统产生抗病反应。这种机制被称为“病模仿”,依赖于远古病感染的残留物,这些残留物散布在整个基因组中,但通常不表达。使用 mIDH1 阻断剂治疗可以挖掘出这些残留物,从而引发针对肿瘤细胞的免疫反应。
这些发现源自几年前在研究共同资深作者 Nabeel Bardeesy 的实验室中首次进行的观察,他是布罗德癌症项目的副成员和麻省总医院的癌症遗传学家。
Bardeesy 说:“我们认为,对 mIDH1 抑制剂生物学效应的理解存在差距,这是该领域的一个重大挑战,限制了我们最有效地使用这些药物的能力。”
在生成首个 IDH1 突变肝癌小鼠模型后,Bardeesy 及其同事意识到,只有免疫系统正常的小鼠才会对 mIDH1 抑制剂产生反应。为了了解原因,Bardeesy 实验室一直与共同资深作者 Robert Manguso 以及共同第一作者 Meng-Ju Wu、Hiroshi Kondo 和 Ashwin Kammula 合作。
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