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两种蛋白质被确定为改善 ALS 症状的潜在靶点

2024-08-23 10:35:36 百科全书来源：

导读肌萎缩侧索硬化症(ALS)是一种无法治愈的神经退行性疾病。该病的特征是运动皮质中的上运动神经元以及脑干和脊髓中的下运动神经元选择性退化...

肌萎缩侧索硬化症(ALS)是一种无法治愈的神经退行性疾病。该病的特征是运动皮质中的上运动神经元以及脑干和脊髓中的下运动神经元选择性退化。

90% 的 ALS 病例病因不明，由于没有家族病史，因此被称为散发性 ALS。累积证据表明，散发性 ALS 可能是遗传易感性和衰老之间复杂的相互作用的结果。

其余 10% 的 ALS 病例是遗传性的，与涉及不同细胞过程的 30 多个不同基因之一的突变有关。有严重的早发病例和青少年病例，其中大多数是由 FUS 基因突变引起的。

FUS 是一种广泛表达于组织中的蛋白质，在各种 DNA 和 RNA 处理步骤中发挥作用，包括 DNA 修复、转录、RNA 剪接和核质 RNA 穿梭。然而，这种蛋白质的突变尤其会影响 ALS 中的运动神经元。

科隆大学 CECAD 老龄化研究卓越集群的 David Vilchez 教授及其团队通过研究源自人类诱导多能干细胞 (iPSC) 的运动神经元，发现了两种与 ALS 致病突变 FUS 变体 (FUS P525L) 相互作用的蛋白质。

他们的结果表明，抑制这些相互作用的蛋白质可能是治疗由 FUS 突变引起的家族性病例的潜在目标。该研究以“ALS-FUS 突变导致异常 PARylation 和组蛋白 H1.2 相互作用，导致病理变化”为题发表在Cell Reports上。

与突变 FUS 蛋白相互作用的两种蛋白质是 PARP1(一种促进聚 ADP 核糖基化 (PARylation) 的酶)，这是一种可以以不同方式改变蛋白质的修饰)和组蛋白 H1.2(一种参与将细胞 DNA 包裹在已知染色体形状中的蛋白质)。

在人类运动神经元细胞的进一步实验中，研究人员发现，抑制PARylation或降低H1.2水平可减轻与ALS相关的变化，如突变FUS蛋白的聚集和神经退行性变。

接下来，科学家们以线虫秀丽隐杆线虫作为 ALS 模型进行了实验。他们发现，当线虫的人类蛋白质 PARP1 和 H1.2 直系同源物被敲除时，突变 FUS 的聚集和神经也会减少。

科学家们还观察到，当这两种蛋白质在秀丽隐杆线虫中过度表达时，ALS 相关变化会恶化。“考虑到我们所有的数据，我们的研究结果表明 PARylation、H1.2 和 FUS 之间存在联系，具有潜在的治疗意义”，该研究的第一作者 Hafiza Alirzayeva 博士说。

据研究人员介绍，本研究关注的家族性 ALS 与散发性 ALS 的病理非常相似：尽管 FUS 在某些家族性病例中发生了突变，但非突变的 FUS 也会在许多散发性病例中聚集。

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